Ambientado unos 300 años después del aclamado Ghost of Tsushima, Ghost of Yōtei es una experiencia independiente que transcurre en el siglo XVII en el Japón rural. La historia se centra en una mercenaria solitaria y atormentada que se llama Atsu. Con sed de venganza, ella recorre los hermosos paisajes escarpados del norte de Japón en busca de quienes mataron a su familia hace muchos años.
Dieciséis años después de la muerte de su familia, la misión de Atsu en Ezo la lleva a tierras desconocidas en busca de una pandilla de seis criminales, pero al final se encuentra con mucho más que la venganza que anhelaba.
A lo largo de su aventura, Atsu tejerá alianzas inesperadas y forjará vínculos que jamás se habría imaginado.